2023年中國CAR-T細胞治療行業報告
發布時間：2023-06-07來源：點擊：1845
CAR-T細胞治療，又稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是指經過基因工程改造過的，可以表達特定T細胞受體，用于免疫治療的一類T細胞。CAR-T中的嵌合抗體給予了改造后的T細胞識別特定蛋白的能力，嵌合一詞的解釋是因為其抗體既具有抗原識別功能也具有T細胞激活功能。CAR將針對腫瘤細胞相關抗原的抗體的scFv、T淋巴細胞受體的CD3或FceR1y等胞內信號激活基序融合成嵌合抗原受體，使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定抗原，進而供給腫瘤細胞。
自體CAR-T細胞的制備首先從患者外周血中取出T細胞，然后進行體外擴增、純化，檢測CAR-T細胞的質量，最后灌輸至患者體內。同種異體CAR-T細胞是使用同種異體來源或是從iPSC來源的T細胞制備而成的CAR-T細胞，又被稱為通用型CAR-T細胞。
自體CAR-T細胞療法
自體CAR-T細胞的制備首先須從患者外周血中取出T細胞，進行體外擴增、純化，檢測CAR-T細胞的質量并灌輸至患者體內。此外，在制備CAR-T細胞的同時，患者須接受預處理化療（即清淋），通常使用環磷酰胺或氟達拉濱等化療藥物減少機體對改造后的CAR-T細胞的排斥反應，以提高CAR-T細胞注入后的療效。
同種異體CAR-T細胞療法
無需從患者自身體內分離T細胞，而是直接使用健康人T細胞，通過基因編輯技術改造后進行大規模培養，最終回輸到患者體內。因此同種異體CAR-T可提前制備好后儲存，當有患者需要時可及時回輸進患者體內，顯著縮短了治療周期。由于一個健康人的血液可制備大量同種異體CAR-T產品，治療成本也顯著降低。
中國CAR-T細胞治療起步晚，但發展空間大。國內產品數量、產品銷售額均落后于發達國家，仍有較大發展空間。CAR-T細胞治療行業產品開發、商業化流程各階段均存在較高的準入壁壘。CAR-T細胞治療產品價格昂貴，國內CAR-T產品定價為120萬人民幣/針。
起步晚，但發展空間大
國內產品數量、產品銷售額均落后于發達國家，仍有較大發展空間
國內首款產品于2021年上市，落后發達國家約4年。目前國內已上市品種較少，僅有兩款CD19的CAR-T用于DLBCL治療，且仍處于商業化初期階段；另有傳奇生物的Carvykti在美國上市，但尚未在國內注冊。國內市場仍有較大發展空間
行業壁壘較高
CAR-T細胞治療行業產品開發、商業化流程各階段均存在較高的準入壁壘
CAR-T細胞治療產品開發及商業化流程大致可分為靶點開發、產品設計、臨床前研究、IND申報、臨床研究、上市審批、產品生產及商業化、以及上市后研究幾個部分。靶點開發階段壁壘相對較低，靶點本身難以保護，后發公司有快速跟進機會。產品設計階段和臨床前研究階段技術壁壘較高，結構和工藝的優化可能顯著影響產品性能，對公司研發能力要求較高。IND和上市審批均需公司與監管機構進行溝通。細胞治療產品創新程度高，這對公司及監管機構的溝通與合作提出了更高的要求。由于細胞治療產品個性化程度高、不良反應復雜、且醫生普遍臨床處置經驗不足，此類產品的臨床試驗難度高于常規藥物開發，臨床設計和管理能力可以顯著影響臨床試驗的速度和成功率。細胞治療產品的生產高度個性化，且儲存運輸條件嚴苛，對生產要求較高。監管部門普遍要求對細胞治療產品開展上市后臨床研究，對公司人力財力、以及臨床管理能力要求較高。
價格昂貴
CAR-T細胞治療產品價格昂貴，圍治療期同樣費用不菲
CAR-T細胞療法價格昂貴，美國定價40-50萬美元；國內定價120萬人民幣；除藥物本身費用，還需考慮圍治療期費用，包括檢查、住院、控制副作用、ICU等。
由于細胞治療的獨特性，中國關于CAR-T細胞治療的政策已經多次修改。自2009年起，CAR-T細胞療法作為一種醫療技術被規范。2015年，衛生部規定細胞治療只能以臨床試驗的形式進行。計劃開發為藥物的項目，必須向國家食品藥品監督管理局提交相應的IND申請。2021年6月23日，首個獲藥監局批準上市的CAR-T產品阿基侖賽注射液。2021年9月3日，瑞基奧侖賽注射液獲國家藥監局批準上市。2022年2月28日，西達基奧侖賽獲得FDA批準上市，5月26日獲得歐盟批準上市。中國的CAR?T治療行業雖然起步晚于美國，但發展迅速，所使用的技術處于行業前沿，研發的產品也具有一定程度的國際競爭力。
開始時間：2009 結束時間：2016 階段：萌芽期
行業大事件：2009年7月，斯丹賽生物技術有限公司成立，主要從事干細胞與再生醫學、分子生物學的新技術研發，并于2015年成功首例CAR-T臨床試驗。2015年2月，西比曼與中國人民解放軍總醫院生命科學院分子免疫學研究室研發合作4項CAR-T產品，并進行了難治性惡性血液腫瘤和惡性實體瘤的臨床研究。
2015年11月，博生吉注冊了兩項CAR-T研究，針對實體瘤為靶點，適應癥包括肝細胞癌、非小細胞肺癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌等
行業影響：由于監管體制相對寬松，部分醫療機構科室在沒有經過衛計委批準的情況下，紛紛開展免疫細胞治療項目，各種形式的臨床試驗和臨床應用項目數量迅速增加；CAR-T細胞治療技術尚處于研發初期，中國CAR-T細胞治療行業開始萌芽
開始時間：2016 結束時間：2021 階段：啟動期
行業大事件：2017年，NMPA將細胞治療納入治療性生物制品進行申報管理，同年出臺《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》；2018年6月5日，中國食品藥品檢定研究院發布《CAR-T細胞治療產品質量控制監測研究及非臨床研究考慮要點》；2018年9月7日，中國醫藥生物技術協會發布《嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規范》；2020年7月7日，CDE發布《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》
行業影響：中國出臺多項政策指導CAR-T細胞免疫治療技術的健康發展。隨著行業監管日趨完善，進入到規范化，國內CAR-T細胞免疫治療行業的產業化進程將逐步啟動
開始時間：2021 結束時間：2022 階段：高速發展期
行業大事件：阿基侖賽注射液于2021年6月23日首個獲藥監局批準上市的CAR-T產品。瑞基奧侖賽注射液于2021年9月3日獲國家藥監局批準上市。截至2022年5月，國內已有20多家企業參與到CAR-T產品的研發當中
行業影響：已在中國上市CAR-T產品逐步放量，并且CAR-T在中國上市申請進展加快，有望助力行業規模快速擴容
CAR-T細胞治療產業鏈可劃分為上、中、下游產業3個環節。上游環節的企業主要包括生物原料、關鍵設備、試劑及耗材，這些關鍵設備及試劑供應商多來自跨國公司，如德國美天旎、默克、賽默飛世爾等。中游環節的企業主要包括CAR-T細胞治療研發機構、負責CAR-T細胞治療技術的研發、注射劑的生產及銷售，其中質粒和病毒制備為關鍵，其制備過程及質量控制需要大量資金投入。下游環節的企業主要包括第三方外包服務商（CSO為主）、綜合三甲醫院、腫瘤專科醫院、癌癥治療中心。CSO企業的價值在于使上游高度分散的產品能夠準確、高效地到達高度分散的各類終端，在這個過程中，CSO企業承擔著倉儲物流、信息匹配、產品推廣、售后服務等一系列職責。CSO企業通過分銷藥物，獲得銷售分成。
截至2022年8月，中國已批準了兩款CAR-T細胞療法上市。2021年中國CAR-T療法的市場規模約2億人民幣，2030年將增長至289億人民幣，2022-2030年的復合增長率為45.0%
不斷擴大的癌癥患者人數。受人口老齡化加劇，生活方式改變及環境問題等因素影響，中國新發癌癥患者和癌癥死亡人數占比在全球最高。2020年全球新發癌癥病例
1929萬例，其中中國新發癌癥457萬例，占全球23.7%；2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中中國癌癥死亡病例占全球30%。龐大的患者需求為國內CAR-T細胞療法提供了一個巨大的市場潛力。這也是中國CAR-T市場規模增速明顯高于全球的原因之一
創新性保險覆蓋模式增加藥物可及性。CAR-T細胞療法大多費用高昂，國內上市的兩款產品分別為120萬元/針和129萬元/針，國外上市的CAR-T產品大約40萬美元/針，對患者造成了沉重的經濟負擔。為提高藥物的可及性，歐美國家逐步形成“商業保險+醫療保險的”多元支付模式，對中國具有一定的借鑒意義。未來可能會增加醫療保健開支以及對昂貴、創新療法的接受度變大。當前，國內已經有多款商業保險可報銷CAR-T細胞治療費用，如平安健康險、復星聯合超越保等
監管審批政策推動中國CAR-T行業持續發展。監管審批政策推動中國細胞治療行業持續健康發展。自2009年起，中國醫療系統歷經重大變革，頒布了多項鼓勵藥物創新、簡化申請審批流程以及擴大醫療報銷范圍的政策。目前細胞治療大多針對復發難治性腫瘤或罕見病，因此相較于傳統藥物，其更容易被納入突破性治療藥物評審名單中。在這些有利政策和指引的指導下，CAR-T細胞治療藥物可以簡化研發和上市注冊程序，進一步推動國內CAR-T細胞療法市場快速增長及持續健康發展。
中國CAR-T細胞治療市場規模，2021E-2030E
政策名稱：《CAR-T細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要求》 頒布主體：食品藥品檢定研究院 生效日期：2018 影響：7
政策內容：細胞治療臨床試驗可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段，有助于極大減少臨床試驗所需時間；可以有條件地免除非臨床試驗、接受非注冊臨床試驗數據
政策解讀：明確了CAR-T細胞治療的監管原則（包括使用范圍和質量健康等），為企業研發和行業發展鋪平了道路
政策名稱：《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》 頒布主體：CDE 生效日期：2020 影響：8
政策內容：免疫細胞治療產品在開展臨床試驗時的一般考慮及個體化治療產品的特殊考慮，對免疫細胞治療產品開展探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的研究目標、研究方法和評價方式等進行了闡述
政策解讀：為開展免疫細胞藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南
政策名稱：《關于推動我國細胞產業高質量發展的提案》 頒布主體：國家衛健委 生效日期：2020 影響：7
政策內容：明確將根據細胞臨床研究項目實施進展情況，基于臨床研究結果，前瞻性研究提出臨床應用轉化的有關政策建議。同時積極落實臨床研究項目備案綠色通道制度
政策解讀：強化對細胞臨床研究機構開展細胞臨床研究項目的輔導和指導，共同推進細胞產業發展
政策名稱：《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》 頒布主體：CDE 生效日期：2020 影響：7
政策內容：發布《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》。適用于按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的免疫細胞治療產品，包括但不限于細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)、嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、T細胞受體修飾T細胞(TCR-T)、自然殺傷細胞
政策解讀：明確了提出將細胞治療的風險控制放在首要位臵，同時對該類產品的藥學研究、藥理毒理學研究、臨床研究均做出了規范性指導
政策名稱：《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》 頒布主體：CDE 生效日期：2021 影響：9
政策內容：該指導原則介紹了免疫細胞治療產品在開展臨床試驗時的一般考慮及個體化治療產品的特殊考慮，對免疫細胞治療產品開展探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的研究目標、研究方法和評價方式等進行了闡述，并提出免疫細胞治療產品長期隨訪的相關要求
政策解讀：該指導原則為免疫細胞治療產品研發提供可參考的技術標準。從公開征求意見到正式頒布歷時7個月，充分體現了國家藥監局對免疫細胞治療產品的研究、轉化和產業發展的高度重視
差異性的競爭優勢（產品廣度——企業不同適應癥的產品數量，創新力度——企業產品的不同靶點數量）能使企業在當前火熱的CAR-T賽道中脫穎而出。CAR-T常見靶點與適應癥：大部分應用的CAR-T靶點都是腫瘤抗原靶點。目前靶點主要布局在CD19上，其次為BCMA（均為血液瘤相關靶點）。實體瘤CAR-T中，較熱門的靶點有CLDN18.2、GPC3、MSLN、EGFR和HER2。靶點的差異化設計可以有效改進產品的療效。不同靶點的產品，臨床效果可能出現較大差異。企業多靶點研發產品，在一定程度反映了其創新研發能力。
