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組織駐留T細胞的代謝編程增強腫瘤免疫

發布時間:2023-08-31來源:BIOART點擊:2223

組織駐留記憶CD8+ TTRM細胞在不同組織環境中展現出多樣的轉錄和表觀遺傳特征,既有共享的特征,也有組織特異性的特征。腸道和唾液腺中的TRM細胞表達由轉化生長因子(TGF)-β誘導的基因,并通過持續的TGF-β信號傳導來維持,而脂肪、腎臟和肝臟中的TRM細胞則不具備這種特征。此外,小腸中的TRM細胞分化受到轉錄抑制因子Hic1的調節,過表達Hic1能夠增強TRM細胞的分化程度,提高其對感染的免疫保護效力【1】。盡管我們已經了解了主要轉錄程序對TRM細胞分化的指導作用,但對TRM細胞形成和功能相關代謝變化的研究仍然需要進一步探索。

2023年8月30日,來自美國加州大學圣地亞哥分校生物科學學院分子生物系的Ananda W. Goldrath團隊,在Nature期刊發表了題為Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity(組織駐留T細胞的代謝編程增強腫瘤免疫)的文章。研究人員系統定義了支持TRM分化、存活和功能的代謝重編程機制。發現CD8+T細胞會在駐留組織中通過一系列的程序發生代謝適應,通過干預這些程序有利于急性感染條件下記憶CD8+T細胞的形成和增強腫瘤免疫。

為了最大化免疫保護,CD8+ T細胞會分化成不同的細胞亞群,包括效應記憶T
(TEM
細胞、中心記憶T
(TCM
細胞和組織常駐記憶T
(TRM
細胞
【2】
。TRM細胞是CD8+ T細胞記憶庫的主要成員,具有額外的分裂能力和長期壽命
【3】
。靠近感染部位的TRM細胞利用位置優勢和增強的細胞毒性能力,能夠快速有效地對抗局部感染
【4】
。在腫瘤中,駐留的TRM細胞和具有TRM細胞特征的腫瘤浸潤淋巴細胞
(TILs)
起著重要作用,控制腫瘤發生,并通過免疫檢查點阻斷來抑制腫瘤。CD8+ T細胞亞群的駐留環境影響其功能和分化,并可能通過不同的代謝調控支持駐留細胞的適應性。細胞代謝與CD8+ T細胞的分化和功能相關,特定酶和代謝產物與細胞命運和功能密切相關
【5】
。深入了解這些機制有助于通過調控特定類型的T細胞,增強機體抗感染能力和改善免疫療法的策略。

 

 

TRM細胞代謝特征和形成

 

 

針對小鼠CD8+ TRM細胞基因表達和基因組可及性分析的研究發現TRM細胞具有組織異質性,其轉錄和功能在不同組織環境中表現出代謝適應性。研究人員通過CRISPR-Cas9篩選實驗,識別出對TRM細胞形成有功能性調控作用的代謝調節因子。部分基因在小腸SITRM細胞中特異表達降低,而某些基因缺失則促進了SI TRM細胞的形成。基因評分分類表明在SI TRM細胞中氧化磷酸化III復合物和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑的代謝調控因子的富集。非靶向代謝組學檢測發現TRM細胞和SI TRM細胞中甲羥戊酸-膽固醇合成途徑的關鍵中間產物甲羥戊酸和甲羥戊酸內酯豐度升高。這些結果表明TRM細胞的代謝特征與循環性T細胞不同,并具有與特定組織相關的獨特代謝特征。SREBP2(由Srebf2基因編碼)是對TRM細胞形成具有重要作用的轉錄因子,調控甲羥戊酸-膽固醇合成途徑。SREBP2在SI TRM細胞中豐度較高。SREBP2的靶向蛋白HMGCR和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑的限速酶在人小腸和結腸CD8+ T細胞中表達水平較高。功能評估實驗證明SREBP2對TRM細胞的形成至關重要,但對循環性記憶T細胞無影響。敲除SCAP(SREBP激活的必需蛋白)的小鼠顯示LCMV感染后CD8+ T細胞應答減弱,TRM細胞分化受損,再次感染時病毒滴度升高。此外,他汀類藥物,如洛伐他汀(HMGCR抑制劑)也影響CD8+ T細胞應答,導致SI TRM細胞減少和記憶T細胞積累受損。他汀類使用者的SI CD8+ T細胞中TRM特征基因表達較低。這些結果強調了SREBP2和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑對TRM細胞形成和免疫應答的重要調節作用,以及HMGCR、SCAP和SREBP2下游活性的關鍵性。不同組織對SREBP2的依賴程度不同,SI TRM細胞對該途徑的依賴性較大。值得注意的是,SI TRM細胞中高水平膽固醇可能并非形成TRM細胞群體的限速步驟。SREBP2缺失導致SI TRM細胞中Srebf2和甲羥戊酸-膽固醇合成途徑相關酶的表達下調,以及TRM細胞核心特征基因表達的降低。膽固醇給藥實驗證明SI TRM細胞通過攝取口服膽固醇適應腸道環境。高膽固醇飲食降低SI CD8+ T細胞中SREBP2依賴基因的表達,并對SI TRM細胞的形成和維持產生負面影響,暗示環境膽固醇以外的其他信號可能在SI TRM細胞中維持SREBP2活性。SI TRM細胞的形成可能更依賴于甲羥戊酸-膽固醇合成途徑中的其他產物,而不僅僅是膽固醇。

SI TRM細胞的特征代謝途徑

接下來,研究人員發現甲羥戊酸-膽固醇合成途徑產生的中間產物對TRM細胞形成具有重要作用,這些中間產物是輔酶Q(CoQ)合成的底物。兩個基因Pdss2Hpd編碼的酶在CoQ的合成過程中起到關鍵作用,它們對SI TRM細胞特別重要,其缺失導致TRM細胞表型的喪失。另一個基因Fdft1的缺失增加了多個記憶CD8+ T細胞亞群的積累,這可能與非膽固醇代謝物(包括CoQ)的產生增加相關。其他酶如COQ2、GGPS1和TRIT1也影響了Fdft1基因缺失的CD8+ T細胞的積累。Pdss2在TRM細胞形成中的重要性也得到驗證,過表達Pdss2可以提高T細胞在各組織中的積累,特別是對高膽固醇飲食小鼠中SI TRM細胞的形成有恢復作用。這表明TRM細胞通過增加SREBP2活性來滿足對非固醇產物(如CoQ)的需求。通過阻斷FDFT1促進轉向CoQ合成途徑的代謝中間產物積累,或通過過表達Pdss2增強中間產物進入該途徑的能力,可以增強TRM細胞的形成,并減輕膳食膽固醇過量引起的毒性作用。過表達Pdss2對循環記憶CD8+ T細胞群體也有益處,可能與其增強T細胞介導的免疫記憶有關。這些結果強調了細胞代謝途徑對記憶CD8+ T細胞形成和功能的影響,并提供了潛在的治療靶點。研究還發現,通過甲羥戊酸-膽固醇合成途徑產生的CoQ對線粒體呼吸至關重要。Srebf2敲除、他汀類藥物治療以及Pdss2缺失導致CD8+ T細胞的線粒體呼吸降低,而Fdft1基因的刪除則提高了線粒體呼吸。過表達Pdss2可以促進線粒體呼吸。這些結果進一步支持了甲羥戊酸-膽固醇合成途徑對CD8+ T細胞的重要性。此外,TILs細胞中甲羥戊酸-膽固醇合成途徑也被激活,提示該途徑是SI TRM和TILs細胞的代謝需求共同點。

SREBP2-CoQ信號軸增強腫瘤免疫

接下來,研究人員從功能上測試TRM和TILs細胞是否具有與甲羥戊酸-膽固醇合成途徑相關的共同代謝適應性。CRISPR-Cas9篩選實驗發現,甲羥戊酸-膽固醇合成途徑中的關鍵基因對這兩種細胞的積累都是必需的,其中包括參與非甾醇代謝產物(如CoQ)合成的基因HpdCoq2。但是,膽固醇的合成對TIL積累并非必需。Srebf2Pdss2對腫瘤中的T細胞積累起到關鍵作用,增強TRM細胞的代謝狀態可以促進T細胞對腫瘤的控制和TILs的積累。抑制FDFT1可以減緩腫瘤生長,其與抗-PD1聯合治療黑色素腫瘤可以增強對腫瘤的控制,表明FDFT1可能是一個有效的治療靶點。這些結果揭示了TRM細胞群體的代謝調控在提高CD8+ T細胞免疫應答中的重要性。

綜上所述,通過對TRM細胞代謝的系統研究,作者揭示了這些代謝程序如何為記憶性CD8+ T細胞的形成提供支持,在急性感染和增強抗腫瘤免疫方面發揮作用。
原文鏈接:
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06483-w

 

 

參考文獻

 

 

1. Crowl, J. et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments. Nat. Immunol. 23, 1121–1131 (2022).
2. Masopust, D. & Soerens, A. G. Tissue-resident T cells and other resident leukocytes. Annu. Rev. Immunol. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-042617-053214 (2019).
3. Steinert, E. M. et al. Quantifying memory CD8 T cells reveals regionalization of immunosurveillance. Cell 161, 737–749 (2015).
4. Gebhardt, T. et al. Memory T cells in nonlymphoid tissue that provide enhanced local immunity during infection with herpes simplex virus. Nat. Immunol. 10, 524–530 (2009).

. Reina-Campos, M., Scharping, N. E. & Goldrath, A. W. CD8+ T cell metabolism in infection and cancer. Nat. Rev. Immunol. 21, 718–738 (2021).

 

 

 
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